Timusta Alfabeta T Hücresi Farklılaşması İçin Bir Matematiksel Model

Abstract

Timositler kemik iliğinde üretilirler ve farklı olgun T-hücreleri olmak üzere timusa göç ederler. Tamamen işlevsel bir αβ T-hücresi almacı ifade eden öncül hücreler CD4+-yardımcı ve CD8+-katil (sitotoksik) tek pozitif (TP) T-hücreleri olmak üzere gelişir/farklılaşırlar. Bir TP T-hücresi olmadan önce bir timosit, hücre yüzeyinde CD4 ve CD8 proteinlerinin ayrımsal ifade edilmeleri ile tanımlanan CD4-CD8--Çift Negatif, CD4+CD8+-Çift Pozitif ve CD4+CD8az-Ortanca ardışık gelişimsel aşamalarından geçer. Timus içi T-hücresi almacı (THA) ve IL7 sitokin sinyalleri, hücre içi sinyalleşmeler ve transkripsiyon faktörleri aracılığı ile CD4/CD8 kader seçiminin sürücüsüdür. İlk önce αβ T-hücresi literatürünü tarayarak bir timositin Ortanca aşamadan TP pozitif aşamasına farklılaşması sürecinin altında yatan 8 anahtar eleman ve bunların arasında tanımlanmış 13 etkileşimin bir düzenleyici ağ modelini inşa ettik. Sonra Ölçünlenmiş Nitel Dinamik Sistemler Metodunu kullanarak modelimizi dinamik bir matematiksel temsile dönüştürdük. Metodu kullanarak, içersindeki her bir adi diferansiyel denklemin (ADD) ağ içersindeki ayrı bir elemanın etkenlik düzeyinin zamana göre değişimini tanımladığı, sistemin dinamiğini deterministik olarak benzeştirme (simüle etme) imkanı veren bir ADD seti elde ettik. Nitel olarak modelimizin durağan durumları ile Ortanca, yardımcı ve katil hücrelerin etkenlik motifleri arasında iyi bir mutabakat elde ettik. Sonra farklı şiddet ve uzunluklardaki THA ve IL7 sinyallerinin kader seçimi üzerine olan etkilerini tahmin ettik. Dahası bazı iyi bilinen devre dışı bırakılma/aşırı ifade olunma deneylerini bilgisayar benzeştirimlerimizde test ettik ve bazı durumlar dışında deneylerle iyi bir uyum yakaladık.

Thymocytes are generated in the bone marrow and migrate to the thymus where they mature into different T-cell populations. The thymic precursors expressing fully functional αβ T-cell receptors (TCRs) develop/differentiate into CD4+-helper and CD8+-killer (cytotoxic) single positive (SP) T-cells. Before becoming a SP T-cell, a thymocyte undergoes CD4-CD8--double negative, CD4+CD8+-double positive and CD4+CD8low-Intermediate sequential developmental stages defined by differential expression of CD4 and CD8 proteins on the cell surface. Intrathymic TCR and IL7 cytokine signals drive the CD4/CD8 lineage decision through intracellular signaling pathways and transcription factors. Through an extensive scanning of the αβ T-cell literature, we first construct a regulatory network model of 8 key regulatory elements and 13 specified interactions between them underlying the differentiation process of a thymocyte from the Intermediate stage to either a helper or a killer T-cell. Then, we convert our model into a dynamical mathematical representation using Standardized Qualitative Dynamical Systems Method. We obtain a set of ODEs, in which each ODE describe the time derivative of the activation level of a particular element, allowing one to deterministically simulate dynamics of the network. We qualitatively obtain good agreement between the steady states of our model and activation patterns of the Intermediate, helper and killer cell populations. We then predict the effects of TCR and IL7 signalings with different durations and strengths on the lineage decision. We further test some overexpression/knockout experiments in silico and capture a good accordance with the experiments except for some cases.