Dinaftofuranofuran ve dinaftopiranopiran türevi bileşiklerin sentezi

Abstract

Son yıllarda 2-naftollerle karbonil bileşikleri ( glioksal, metilglioksal ve 3- hidroksimetil-4-hidroksi-2-butanon [1,1-dimetilolaseton] ) arasındaki kondenzasyon reaksiyonu ile 7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto[r52';455]fiıro[352-d]füran, 7a, 14c- dihidro-7a-metil-nafto[2,l-b]nafto[r,2';4,5]furo[3,2-d]furan ve 7a,15a-dihidro-7a- metü-nafto[2,l-b]nafto[l\2';5,6]pirano[3,2-e]piran bileşiklerinin sentezlerine litera türde rastlanmaktadır. Aşağıdaki reaksiyonlardan elde edilen bileşiklerin anti-kanser ve anti-AIDS özellikleri ulusal Amerikan Kanser Enstitüsü tarafından test edilmiş fakat hepsinin biyolojik aktiviteleri düşük bulunmuştur. I. 2 OH Nc=O.NaHSO, H+ H /C=O.NaHS03 + 2NaHS03 + 2H20 II 2 OH CHj - C - CHj tj+ OH O OH + H20 in. 2 OH CH2OH + CH3- C- CH O CH2OH H+ + H2Û Bu çalışmada, adı geçen bileşiklerin muhtemel biyolojik aktivitelerini arttırmak için 7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto[r,2';4,5]furo[3,2-d]furan, 7a,14c-dihidro-7a- metil-nafto[2, l-b]nafto[r,2';4,5]furo[3,2-d]furan ve 7a, 1 5a-dihidro-7a-metil-nafto [2,1-b] nafto[r,2';5,6]pirano[3,2-e]piran bileşiklerinin yeni fonksiyonel gruplar içeren türevleri sentezlenmiştir. Fonksiyonel gruplar kanser ve AİDS kemoterapisinde kullanılan bileşiklerden seçilmiştir. Bu çalışma Tablo 1' de gösterilen P-naftol türevleri ile karbonil bileşiklerinin reaksiyonları ve 7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto[r,2';4,5]furo[3,2-d]furan bileşiğine fonksiyonel grupların ilavesi olmak üzere iki kısımdan oluşmuştur. XI Tablo 1.1. 0-Naftoller ile karbonil bileşiklerinin reaksiyon ürünleri Karbonil bileşikleri Naftol bileşikleri Ürünün formülü H..V Y =O.NaHSOs U /.CO.NaHSO, H CH2OH CH3-C-CH O cı :H20H h CH2- C -CH2 I II I OH O OH H Hv H' NC=O.NaHSQ,.CO.NaHSOa Br- e ı-Br CH2- C -CH2 I II I OH O OH Br- «H ı-Br CH2OH CH3-C-CH O CH2OH Br- e ı-Br HN H / CO.NaHSOa CO.NaHSO, OH ota^üo CH2OH CH3-C-ÇH O G :h2oh OH *0^0' CH3 CH2OH CH3- C -CH II I O CH2OH Hi »H xn Dinaftofüranofiıranın nitrolanmasıyla san renkli bir ürün elde edilmiştir. Ürüne yapılan ince tabaka kromotografisi ürünün birkaç bileşikten oluşan bir karışım olduğunu göstermiştir. Karışıma uygulanan saflaştırma metottan sonucu tek bir ürün izole edilmiş ve ürünün yapısı spektroskopik metotlarla aydınlatılmıştır. 7a, 14c- diWdro-7a-metil-nafto[2,l-b]nafto[r,2';4,5]furo[3,2-d]furan ve 7a,15a-dihidro-7a- metil-nafto [2,1-b] nafto[r,2';5,6]pirano[3,2-e]piran bileşikleride nitrolanmış fakat saf dinitro türevleri kanşımdan izole edilememiştir. Nitrolamanın a-pozisyonunda meydana geldiğinde oluşan karbokatyon iyonu, P-pozisyonunda oluşandan daha kararlı olduğu için naftalen halkalannda yapılan nitrolamalarda nitrolama çoğunlukta a-pozisyonlannda meydana gelir. Hemde 0- naftollerle yapılan nitrolamalarda nitro gruplanmn çoğunlukla 1-pozisyonlanna saldırdığı görülür. Dinaftofuranofuran nitrolandığmda nitronyum iyonunun o> pozisyonlanna saldırısı ile üç farklı izomer oluşumu beklenmiştir. o '*? o o '7? o' Dinaftofuranofuran bileşiğinin nitrolanması reaksiyonunun ürünü olarak üç farklı a-dinitro türevi beklenirken, reaksiyon P-ürünün çoğunlukta olduğu bir kanşım vermiştir. (3,12-Dinitro-7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto[l',2';4,5]furo[3,2-d] furan) Bu ürünün yapısı 'H-NMR spektrumlan ile aydınlatılmıştır. 1,14- ve 2,13-dinitro türevleri ise sterik engelden dolayı hiç oluşmamıştır. Nitronyum iyonlarının dinaftofuranofuran bileşiğinin 3,12- pozisyonuna saldırması sonucu oluşan karbo- katyondaki oksijenin bağ yapmamış elektronlarım halka rezonansına katması ile pozitif yük tüm moleküle dağılır ve böylece yapı daha kararlı hale gelir. Bu sonuç 3,12- (P-) ürününün niçin ağırlıklı oluştuğunu en iyi şekilde açıklamaktadır. Bu ürün literatürde yer almayan ve bize ait olan bir sentezdir. o^o + hno3 NOî Diaminodinaftofuranofbran bileşiğide nitro bileşiğinin indirgenmesinden elde edilmiştir..N02 H2N- Zn/HCl xm Çalışmanın ikinci kısmında, diamino bileşiğinin diazonyum tuzunun hidrolizi ile diaminodinaftofuranofiıran bileşiğinde 3,12-pozisyonundaki NH2 gruplan OH gruplarına çevrilmiştir. 3,12-dihidroksidinaftofiıranofuran bileşiği ise 2,6-dihidroksi naftalen ve glioksalin kondenzasyon reaksiyonundan daha önce elde edilememiştir. Bu reaksiyon sonucunda polimerik bir ürün elde edilmiştir. 1,14- ve 2,13- dihidroksi bileşikleri sterik etkiden dolayı dihidroksi naftalenlerin karbonil bileşikleri ile kondenzasyon reaksiyonundan elde edilememiştir. Bu yüzden 3,12-dihidroksi- dinaftoturanofuran bileşiği bizim çalışmamızın çok önemli bir kısmım oluşturur. H2N o^ o no 'O^O 3,12-Dihidroksi -7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto[l',2';4,5]furo[3,2-d] furan ile DMSO, DCC varlığında ve H3PO4 katalizörlüğünde hem OH, hemde tiyoeter grubu taşıyan yeni bir ürün oluşturmuştur..o^o CH3-S-CH2" l.DCC /H+ ? 2.DMSO CH2-S-CH3 o^xo Diğer yandan 3,12-di-2-(dietüaminoetoksi)-7a,14c-dihidro-nafto[2,l-b]nafto [l',2';4,5]fiıro[3,2-d] furan (eter türevi) bileşiği dihidroksidinaftofuranofuran ve 2- (dietüamino)etil klorür bileşiğinin reaksiyonundan elde edilmiştir. Elde edilen üründeki [-0-CH2-CH2-N(C2H5)2 ] grup ve benzerleri kanser kemoterapisinde kullanılan ilaçlarda da mevcuttur. XIV + C1-CH2-CH2-N(C2H5)2 Na2C°3> H5Ç2 H5C2 }HCth>. İlave olarak amino bileşiğinin 3-(dietilamino)propanoik asit ile reaksiyonu DCC varlığında amid türevini oluşturmuştur. (C2Hs)2N-CH2-CH2-COOH DCC H5Q H5C ^N-(CH2)2- O H.5«-2 H O C2H5 rN-C-(CH2)2-N C2H5 + 2 HC1 Diamino bileşiğinden diazonyum tuzu oluşturulurken serbest aminin diazonyum tuzu ile reaksiyonundan koyu kırmızı renkli azo boyar madde çökmüştür. H,N- Bütün ürünlerin saflığı ince tabaka kromotografisi ile kontrol edilmiş saf olmayan ları kolon kromotogrifisi ile saflaştınlmış ve tüm ürünlerin yapısı FT-IR, ^-NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmışnr. Sonuç olarak daha fazla fonksiyonel grup içeren benzer bileşiklerin sentezleri ile sübstitüsyon reaksiyonları sürdürülmektedir.

Recent reports have described the synthesis of 7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b] naphtho[r,2';4,5]foro[3,2-d]furan, 7a,14c-dihydro-7a-methyl-naphtho[2,l-b]naphtho [l\2';4,5]furo[3,2-d]fiiran and 7a,15a-dihydro-7a-methyl-naphtho[2,l-bJ naphtho fr,2';5,6Jpyrano[3,2-eJpyran which were synthesized via the condensation reaction between carbonyl compounds ( glyoxal, methylglyoxal and 3-hydroxymethyl-4- hydroxy-2-butanone [1,1-dimethylolacetone] ) and 2-naphthol. The following reaction products have been tested for their potential anti-cancer and anti-AIDS properties at the National Cancer Institute USA. However, none have shown encouraging biological activity: I. 2 H OH sC=O.NaHSO, H+ H',C=O.NaHS03 + 2NaHS03 + 2H20 II 2 OH I II i 2 ~ OH O OH CHi + H20 m. 2 OH ^H2OH + CH3- C- CH 3 II I O CH2OH H+ HjO In this work, 7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b] naphtho[l',2';4,5]fiiro[3,2-d] fijran, 7a, 14c-dihydro-7a-methyl-naphtho[2, l-b]naphtho[l ',2';4,5]furo[3,2-d]fiiran and 7a,15a-dihydro-7a-methyl-naphthof2,l-b]naphtho[r,2';5,6]pyrano[3,2-e]pyran derivatives with new functional groups have been synthesized in order to increase their possible biological activities. Functional groups have been chosen from the compounds used for cancer and AIDS chemoteraphy. This study consists of two parts; the first part is based on the condensation reaction of carbonyl compounds with 2-naphthol derivatives as shown in Table 1 and the second part is related with the modification of the 7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b] naphthofl ',2';4,5]fiiro[3,2-d] furan to add the functional groups. XVI Table 1.2. The reaction products of carbonyl compounds with naphthols Carbonyi compounds Naphthol compounds Structures of products Hs y =O.NaHSOs H S C=O.NaHSOs t »H CK-OH CHs-C-CH O CH2OH H CH2- C -CH2 I II I OH O OH H H. H' ^CO.NaHSQj.CO.NaHSQ, Br- H -Br CH2- C -CH2 I II I OH O OH Br- e CH2OH CH3-C-CH O CH2OH Br- H -Br H. V H / CO.NaHSOj CO.NaHSOi OH COotOO CH2OH CH3- Ç -ÇH IHsOH if O Ct OH -O^O' CH3 CH2OH CH3- C -CH II. O CH2OH H<>0Qr CH3 xvn Nitration of naphthofüranonaphthofuran gave a yellow product. A few compounds were observed on its thin layer chromatograms. Using some purification techniques, a single dinitro product was separated and its structure was elucidated by spectroscopic methods. Nitration of 7a-methyl-naphthofuranonaphthofiiran and 7a- methyl-naphthopyranonaphthopyran were also realized but pure dinitro derivatives could not be isolated. Nitration of naphthalene ring takes place almost exclusively at the a-position since carbonium ion resulting from attack at the a- position to be much more stable the carbonium ion resulting from attack at the 0- position, and also in the nitration of naphthol, nitro groups attacks exclusively 1- position of the ring. When naphthofurano-naphthofuran was nitrated, attack by nitronium ion to the a-positions of the rings may yield three different isomers: o /w o omo 0'7?0 Although there were three possible dinitro products, this reaction actually yielded appreciable amount of a P-product (3,12-dinitro-7a,14c-dihydro-naphtho [2,l-b]naphtho[l',2';4,5]furo[3,2-d] fiiran). This product was characterized with 1H- NMR spectra. 1,14-Dinitro and 2,13-dinitro derivatives could not formed by the attack of the nitronium ion, because these positions were sterically close. When the nitronium ion attacks at the 3- position, the oxygen atom may share its a pair of electrons with the ring and may accommodate a positive charge. As a result, these explanations predict why 3,12-dinitro-7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b] naphtho[l\2';4,5]furo[3,2-d] fiiran formed in the reaction. This product was newly synthesized by us, we could not find any similar product like it in the literature. H2S04 + HN03 ? O'^O' The amino compound of the naphthofurano-naphthofuran was obtained by reduction of the nitro compound: -o^o O yono -N02 H2N- Za/HCl O omu O^O' xvm In the second part of the study the replacement of -NEfe groups at 3- and 12- positions in the diamino product with the -OH groups was realised by hydrolysis of the diazonium derivative of the diamino compound. The synthesis of -OH substituted compounds could not be carried out by using 2,6-dihydroxynaphthalene due to the formation of the polymeric products between carbonyl compounds and 2,6-dihydroxy naphthalene under our experimental conditions. Although the products involving two OH groups in the 1,14 and 2,13 positions could be synthesized easily by condensation reaction of 2,7 and 2,8 dihydroxynaphthalene with carbonyl compounds, 1,14 and 2,13 positions in which OH groups are sterically close, prevented the substitution of the other functional groups at OH groups. On the other hand, the reaction of the compounds including two OH groups at the 2-13- position led to the new substituted product. Therefore, the synthesis of this type of compound is an important part of our study: H2N XJU x^ The reaction between 3,12-dihidroksi-7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b] naphtho[r,2';4,5]furo[3,2-d] furan and DMSO in the presence of DCC as a catalyst, gave a product having an -OH and a thioether groups: O ro; CH3-S-CH2 l.DCC /H+ ? 2.DMSO o-^o- CH2-S-CH3 On the other hand the 3,12-di-2-(diethylaminoetoksi)-7a,14c-dihydro-naphtho [2,1-b] naphtho[l\2';4,5]furo[3,2-d] furan (ether derivative) was prepared by the reaction of 3,12-dihydroxy-7a,14c-dihydro-naphtho[2,l-b]naphtho[r,2';4,5] furo[3,2-d] füran and 2-(diethylamino)ethyl chloride. Drugs which contain these functional groups [-0-(CH2)2-N(C2H5)2 ] have been using in chemotherapy of cancer. XDC + C1-CH2-CH2-N(C2H5)2 Na2C°3> HsC, V(CH2)2-0-^ H5C2 ^6 (CHih S >H5 C2H5 Moreover the amide derivative was synthesized by the reaction of the amino compound and 3-(diethylamino)propionic acid, using DCC as catalyst: NH2 (C2H5)2N-CH2-CH2-COOH DCC HsC\ ? V HSC ^-{CHsJa-fi-N-.5V2 H O.C2H5 I II / N-C-(CH2)2-N SC2H5 + 2 HC1 During this reaction, the obtained diazonium salt was also reacted with the free amino functions of the starting compound and the deep red coloured azo compound precipitated: C12N H2N- Purity of all the products were checked by thin-layer chromatography. Impure ones were purified with column chromotography. All products were characterized by FT-IR, ^-NMR, and Mass Spectroscopy. Currently, we are engaged in substitution of more functional groups on similar compounds.