İlaç etken maddesi endüstrisinde validasyon uygulamaları

Abstract

Validasyon bir prosesin veya bir ekipmanın aynı koşullar ve aynı parametrelerde çalışıldığında, sonuçlarının, başlangıçta belirlenen spesifikasyonlara uygunluğunun gösterilmesi işlemidir. İlaç, iyi üretim teknikleri (Good Manufacturing Practice - GMP) ve validasyon, 1960'tan bu yana birbirlerinden ayrılmaz kavramlardır. Bu konular üzerine yapılan tartışmalar, karşı görüşler ve önerilen çözümler son on beş yıldır ilaç etken maddesi (İEM) sektörüne de yönelmiş olmasına rağmen, bu konuda referans alınabilecek kaynaklar ancak 2001 yılından itibaren hazırlanmaya başlanmıştır. Bu çalışmada, ilaç etken maddesi endüstrisinde uygulanan validasyon konusu incelenmiştir. Ülkelerin Sağlık Bakanlıkları ve ruhsat otoritelerinin beklentileri arasında birinci sırada, ilaç kalitesi ve saflığı üzerine direkt etkisi olan üretim prosesleri, temizlik prosedürleri, analitik metotlar, bilgisayar ve yardımcı işletme sistemlerinin valide edilmeleri gelir. İEM üretiminde ve testlerinde kullanılan cihaz ve ekipmanların da yeterli hale getirilmeleri zorunludur. Yeterlilik, ekipman, sistem ve tesislere uygulanan bir tür ekipman validasyonu çalışmasıdır. Validasyon ise genelde daha çok sürekli devam eden proseslere uygulanmaktadır. Validasyon prensipleri ilacın geliştirilmesinden, endüstriyel ölçekli üretim boyutuna kadar her aşamasında artan bir şekilde uygulanmaktadır. Bu uygulama sırasında kullanılan her türlü tesis, cihaz, ekipman ve sistemlerin dizayn, montaj, çalışma ve performans (DQ, IQ, OQ, PQ) yeterlilikleri yerine getirilmektedir. Validasyon genel olarak prosesin bir çok kademesinin çok titiz ve dikkatli bir şekilde planlanmasını gerektirir. Bütün çalışmalar, otoriteler tarafından standardize edilmiş yöntemlere dayandırılarak bir plan çerçevesinde yürütülür. Çeşitli dallardan uzmanların işbirliğini gerektirmesi, validasyon çalışmalarının çok dallı bir yaklaşım özelliğini ortaya koyar. Analitik metot validasyonu, laboratuar çalışmaları ile metodun performans karakteristiklerinin, ilgili analitik uygulamanın gereksinimlerini karşıladığını ispatlayan bir prosestir. Son 20 yıldır analitik metot validasyonları ilaç endüstrisinde çok geniş bir uygulama alanına sahip olmuştur. Temizlik validasyonu, onaylı bir temizlik prosedürünün ilaç veya ilaç etken maddesi üretimi için uygun temizlikte bir ekipman sağlayacağını garanti eden dokümante edilmiş kanıttır. Temizlik validasyonunun amacı rutin fazlarda analitik izleme atlanarak veya minimuma indirgenerek güvenilir bir temizlik prosedürünün konfirmasyonudur. İlacın kalitesi üzerinde direkt etkisi olan bilgisayarlı sistemlerin de ayrıca validasyon açısından değerlendirilmeleri gerekmektedir. Tedarikçinin ürettiği bilgisayar yazılımının güvencesi, geliştirilmesi sırasında uygulanan yazılım mühendisliği proses kalitesinin doğal bir özelliğidir. Bu, satış sonrası destek dahil, geliştirme yaşam çevriminin dizayn, kodlama, verifikasyon testleri, integrasyon ve değişikliklerin kontrolü özelliklerini içermektedir. xıv Müşterilerin satın alacakları ürüne güvenebilmeleri için, tedarikçilerin yazılım dizaynı, yapımı, temini ve bakımını kapsayacak bir kalite metodolojisi geliştirmeleri gerekmektedir. Son bölümde mevcut bir ilaç etken maddesi fabrikasında yeni kurulan Sentez bölümünün dizayn aşamasından son ürünün fiili üretimine kadar VMP ve tüm yeterlilik ve validasyonların uygulandığı bir çalışma yapılmıştır.

Validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process or equipment will consistently produce a product, meeting its pre determined specifications and quality characteristics. Drug product, GMP and validation are subjects mentioned together since 1960s. Although there have been discussions on the subject, and controversies have arisen and been resolved, and until the last fifteen years, these issues have been directed toward the dosage form sector of the pharmaceutical industry, the references about this subject have been prepared barely since 2001. In this senior thesis the subject Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Industry was surveyed from a view of general glance. It is the clear expectation of regulatory and health authorities of the countries, that production processes, cleaning procedures, analytical methods, computer and utility systems that have an impact on product quality and purity are validated. Instruments and equipment being used in the production and analyzing of active pharmaceutical ingredients should also be qualified. Qualification is a kind of equipment validation operation applied to equipment, systems and plant, as well as validation is generally applied to the continuous processes. The principles of validation are progressively applied from development through to full-scale production. During this application the design, installation, operational and performance qualification (DQ, IQ, OQ, PQ) of the plant, instrument, equipment and systems being used becomes important. Validation in general requires a meticulous preparation and careful planning of the various steps in the process. In addition, all work involved should be carried out in a structured way according to formally authorized standardized working and administrative procedures. The specific characteristic of validation work of requirement the collaboration of experts of various disciplines shows its multidisciplinary approach. The analytical method validation is the process of assuring by laboratory studies the reliability that the specific performance characteristics of an analytical method meet the requirements of the related method. During the last two decades analytical method validation has become a well-established routine procedure within the pharmaceutical industry. Cleaning Validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will provide equipment which is suitable for processing of pharmaceutical products or active pharmaceutical ingredients. Objective of the Cleaning Validation is the confirmation of a reliable cleaning procedure so that the analytical monitoring may be omitted or reduced to a minimum in the routine phase. Computerized systems which have a direct impact on product quality are also evaluated from validation point of view. The assurance of the reliability of a Supplier's software products is attributable to the quality of the software engineering processes followed during development. This should include design, coding, verification testing, integration and change control features of the development life cycle including after sales support. In order for xvi customers to have confidence in the reliability of the products, they should evaluate the quality methodology of the supplier for the design, construction, supply and maintenance of the software. The last Experimental section of this thesis give sample for preparation of a VMP and conducting of all validation studies, starting from the design of the Synthesis site to the actual production of the final product, of a new Synthesis site constructed in an existing API company.