Akrilik asit tabanlı polimerik hidrojellerden farklı vücut sıvılarını taklit eden ph ortamlarında antidiyabetik ilaç salınımı

Abstract

Kontrollü ilaç salım sistemleri, geleneksel yöntemlere göre ilaç dağıtmanın daha etkili bir yolunu sağlamak için geliştirilmiştir. Geleneksel yöntemlerdeki dar terapötik pencere, sık ve tekrarlayan dozlarda ilaç kullanımı gereksinimi ve istenmeyen yan etkiler gibi kısıtlayıcı etkiler sebebiyle etken maddenin vücuda veriliş yöntemlerinin iyileştirilmesi hayati önem taşımaktadır. Geliştirilen hidrojel sistemler etken maddenin vücuda verilmesi için kontrollü ilaç salımı çalışmalarında önemli bir yer tutmaktadır. Hidrojeller yapılarındaki fonksiyonel gruplar sayesinde çeşitli çevreselsel uyaranlara yanıt olarak şişme ve büzüşme davranışı gösteren yapılardır. Özellikle insan vücudunun değişen pH değerlerine sahip olması pH'a duyarlı hidrojellerin ilaç taşıyıcı sistemler olarak tercih edilmesine sebep olmuştur. Diyabet mellitus (DM) ülkemizde ve dünyada çok sık rastlanan endokrin bir hastalık türüdür ve diyabet vakalarının %90'dan fazlasını tip 2 DM (T2DM) oluşturmaktadır. Genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkan hastalığın komplikasyonları nedeniyle ilaç sayısı oldukça fazla ve tedavi programı karmaşıktır. İlaç kullanımında ortaya çıkan; ilaçları zamanında almayı unutma, ilaçları karıştırma, ilaçları yanlış dozda alma ya da kendi kendine ilacı bırakma gibi hatalar ilaç tedavisinin etkinliğinin azalmasına sebep olmaktadır. Kontrollü ilaç salım sistemleri ile ilacın terapötik etkinliği arttırmak, ilaç konsantrasyonundaki dalgalanmaları ve ilacın yan etkilerini azaltmak tedavi için büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, T2DM tedavisinde kullanılan antihiperglisemik ilaçlar olan Metformin Hidroklorür (MET∙HCl) ve Pioglitazon Hidroklorür (PİOG∙HCl) ile çalışılmıştır. Bu ilaç etken maddelerinin poli(akrilik asit) bazlı hidrojel sistemlerden salımı, 37°C'de temsili olarak hazırlanan mide sıvısı (pH:1,2), bağırsak sıvısı (pH:7,4) ve vücut sıvısı (pH:7,4) ortamlarında incelenmiştir. Ayrıca, hidrojellerin şişme derecesi ve salma kinetiği de karşılaştırılmıştır. Çapraz bağlayıcı konsantrasyonu ve ilaç konsantrasyonu yönünden kıyaslayabilmek açısından her bir ilaç için dört farklı ilaç yüklü hidrojel formülasyonu hazırlanmıştır. Ayrıca bunlara uygun olarak ilaç yüklü olmayan hidrojel formülasyonları da hazırlanmıştır. MET∙HCl için temsili mide sıvısında (pH:1,2) ilaç ve çapraz bağlayıcı konsantrasyonundan bağımsız olarak düşük salım yüzdeleri elde edilmiştir. Bazik pH değerlerine sahip olan temsili bağırsak sıvısı ve vücut sıvısı ortamlarında (pH: 7,4) ise % kümülatif salım miktarlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Salım deneylerine paralel olarak gerçekleştirilen şişme deneylerinin salım profillerini destekler nitelikte olduğu gözlemlenmiştir. Elde edilen salım yüzdeleri kinetik modellemelere yerleştirildiğinde MET∙HCl için en uygun kinetik modelin Hixon-Crowell (R2: 0,9538) ve Korsmeyer-Peppas (R2: 0,9434) kinetik modelleri olduğu tespit edilmiştir. PİOG∙HCl için salım yüzdeleri incelendiğinde düşük çapraz bağlı jelleşme ortamında düşük ilaç konsantrasyonu içeren hidrojel sisteminin hiçbir salım ortamında salım yapmadığı gözlemlenmiştir. Yüksek çapraz bağlayıcı jelleşme ortamda ise düşük çapraz bağlayıcı jelleşme ortamına göre ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak daha yüksek salım yüzdeleri elde edilmiştir. Hidrojellerin, Poli(akrilik asit) (PAA) bazlı hidrojel formülasyonlarının yapısına uygun olarak en fazla bağırsak onu takiben vücut ve en az mide sıvısında şiştiği gözlemlenmiştir. Elde edilen salım yüzdeleri kinetik modellemelere yerleştirildiğinde PİOG∙HCl'in bağırsak sıvısında serbest bırakılması için en iyi kinetik modelin Hixon-Crowell (R2: 0,9526) ve Korsmeyer-Peppas (R2: 0,9907) kinetik modelleri olduğu gözlemlenmiştir. İlaç yüklü ve ilaç yüklenmemiş jellerin infrared spektrumları karşılaştırıldığında piklerde önemli bir kayma gözlemlenmemesi ve yeni pik oluşmaması çalışılan ilaçlar ile PAA jeli arasında kimyasal etkileşim olmadığını göstermektedir.