Development and functionalization of novel polymeric materials from poly(oxazoline)s for potential bioapplications

thumbnail.default.placeholder
Tarih
2020
Yazarlar
Özköse, Umut Uğur
Süreli Yayın başlığı
Süreli Yayın ISSN
Cilt Başlığı
Yayınevi
Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
Özet
The polyoxazoline polymers (POx) were discovered as poly(N-acylethylenimine) in 1966, and have caught researchers' attention only in recent years. This is because they stand out in many ways as they exhibit high biocompatibility, stealth effect, narrow molecular weight distribution, responsiveness to pH and temperature, high functionalization and copolymerization and versatility. To this respect, they became a popular choice to replace polyethylene glycol (PEG), which infamously suffer from oxidation under in vivo conditions. As a nutritional supplement, poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx) was ratified by FDA, and it is expected that the biomaterials depending upon PEtOx will improve very swiftly with the assent of PEtOx for medical use. It is known that polyoxazolines exhibit very good cellular compatibility for in vitro studies due to their stealth behavior similar to PEG and their structure mimicking peptide. In vitro cytotoxicity studies of PEtOx and their derivatives were generally found to be quite low and PEtOx is the one of most studied polymers for in vivo toxicity. In addition, it was determined that repeated intravenous injections of high dose (2g / kg) to rats, did not cause side-effects on animals and no difference in histological applications in liver, spleen and kidney compared to animals of control group. Within the scope of this thesis, three different studies based on PEtOx were conducted: The first study states that poly(2-ethyl-2-oxazoline)/clay (PEtOx/MMT) nanocomposites were developed for the first time. The living cationic ring-opening polymerization (CROP) of 2-ethyl-2-oxazoline was initiated by the tosyl-functionalized montmorillonite clay, then silicate layers were delaminated in the polymer matrix and nanocomposites were formed. The obtained nanocomposites have been investigated in means of thermal and morphology properties by utilising DSC, TGA, XRD, and TEM. All PEtOx/MMT nanocomposites consisting both intercalated and exfoliated silicate layers have an enhanced thermal stability. In the second part of this thesis, PEtOx based-amphiphilic block copolymers and synthetic routes that enable to reach them were certificated. In this context, a novel procedure was created for the preparation of poly(2-ethyl-2-oxazoline)-block-poly(ε-caprolactone) (PEtOx-b-PCL) to manage the molecular architecture. Hereof, a new electrophilic moiety functionalized PEtOx-b-PCL derivative was described. This methodology opened a way to prepare biomolecule conjugated block copolymers that have enormous importance for various applications. Amphiphilic block copolymers are shown to self-assemble into various morphologies, comprising ellipsoids, tubular structures, toroids, vesicles, micellar structures. In this study, we discuss the preparation PEtOx-b-PCL based copolymeric nanostructures (CNs). Our data indicate that – varying the molecular weight and the number of repeating units dictate the nature of morphology. That is, the formation of self-assembled morphologies from ellipsoid to rod-like architectures are observed in aqueous solution, contingent on the mass ratio of hydrophilic block to total block copolymer (fPEtOx). To best of our information, this is the first document on the morphological transitions of PEtOx-b-PCL amphiphilic block copolymer-based CNs with different fPEtOx values in the literature.
Polioksazolin polimerleri (POx) 1966'da poli(N-açil etilenimin) olarak keşfedilmiş olup, son yıllarda yeniden araştırmacıların ilgi odağı olmuştur. Bunun nedeni, yüksek biyouyumluluğu, görünmezlik etkisi, düşük ortalama moleküler dağılımı, pH ve sıcaklığa karşı yanıt oluşturması, yüksek fonksiyonelleştirme ve kopolimerizasyon ile çok yönlülük sergileyebilmesidir. Bu açıdan POx, oksidasyon sorunu olan polietilen glikolün (PEG) yerini almak için popüler bir seçim haline gelmiştir. Poli(2-etil-2-oksazolin) (PEtOx)'un dolaylı yolla gıda takviyesi olarak kullanımı FDA tarafından onaylanmış olup medikal kullanım için de PEtOx'un onaylanması ile birlikte PEtOx'a dayalı biyomateryallerin oldukça hızlı gelişim kaydedeceği beklenmektedir. PEtOx polimerleri, PEG'e benzer görünmezlik davranışı sergilemektedirler ve peptidleri taklit eden bir yapıya sahiptirler. Bu nedenlerden dolayı, polioksazolin polimerleri in vitro çalışmalarda oldukça iyi hücresel uygunluk göstermektedirler. PEtOx yapısındaki polimerlerin büyük bir kısmında in vitro sitotoksisite çalışılmış ve sitotoksik özelliklerin genel olarak düşük olduğu görülmüştür. In vivo toksisite için PMeOx'dan sonra en fazla çalışılan polimer PEtOx olmuştur. Ayrıca yüksek dozda (2g/kg) tekrarlanan damar içi enjeksiyonların hayvanlar üzerinde yan etkiye neden olmadığı ve kontrol grubu hayvanlar ile karşılaştırıldığında karaciğer, dalak ve böbrekteki histolojik uygulamalarda hiç bir farklılık oluşmadığı tespit edilmiştir. Tez çerçevesinde PEtOx esaslı üç farklı çalışma yapılmıştır: İlk çalışmada, literatürde ilk kez poli(2-etil-2-oksazolin) / kil nanokompozitleri hazırlanmıştır. Tosil fonksiyonlu montmorillonit kili (MMT), 2-etil-2-oksazolinin yaşayan katyonik halka açılma polimerizasyonu için polimer matriksindeki silikat tabakalarının ayrılmasını tetikleyen ve nanokompozit oluşumuna yol açan başlatıcı olarak kullanılır. Polimerizasyonun yaşayan doğası kinetik çalışmalarla doğrulanmıştır. Nanokompozitin morfolojisi ve termal özellikleri, X-ışını kırınımı, transmisyon elektron mikroskopisi, diferansiyel tarama kalorimetresi ve termogravimetrik analiz metotları kullanılarak değerlendirilmiştir. Tüm nanokompozit numuneler, karışık bir eksfolidiye / interkale silikat katmanına ve saf poli(2-etil-2-oksazolin) ile karşılaştırıldığında yüksek bir termal stabiliteye sahiptir. PEtOx içeren amfifilik blok-kopolimerleri ve bu polimerik malzemeleri sentezlemek için bir çok yaklaşım literatürde vardır. Bu kapsamda, molekül yapısını kontrol etmek amacıyla poli(2-etil-2-oksazolin)-blok-poli(ε-kaprolakton) sentezi için modüler bir yaklaşım ekibimiz tarafından geliştirilmiştir. Bu çalışmada ise terminal pozisyonunda elektrofilik kısmı olan yeni bir poli(2-etil-2-oksazolin)-blok-poli(ε-kaprolakton) türevi geliştirildi. Bu yeni tasarım, birçok uygulama için büyük önem taşıyan blok-ko-polimer-biyomolekül konjugatlarının hızlı bir şekilde sentezlenmesini sağlayacaktır. Amfifilik blok kopolimerlerin elipsoidler, tübüler yapılar, toroidler, veziküller, misel yapılar dahil olmak üzere çeşitli morfolojilere kendiliğinden birleştiği bilinmektedir. Bu çalışmada poli(2-etil-2-oksazolin)-blok-poli(ε-kaprolakton) (PEtOx-b-PCL) amfifilik blok kopolimerlerin kullanılarak kopolimerik nanoyapıların (CN) sentezini tartıştık. Verilerimiz - moleküler ağırlığın ve tekrar eden birimlerin sayısının değiştirilmesinin morfolojinin doğasını değiştirdiğini göstermektedir. Bunun nedeni, sulu çözeltilerde gözlenen elipsoitten çubuk benzeri mimarilere kendi kendine monte edilen morfolojilerin oluşumu, hidrofilik bloğun (fPEtOx) kütle oranına bağlı olmasıdır. Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma literatürde farklı fPEtOx değerlerine sahip PEtOx-b-PCL amfifilik blok kopolimer esaslı CN'lerin morfolojik geçişleri hakkındaki ilk çalışmadır.
Açıklama
Tez (Doktora) -- İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2020
Anahtar kelimeler
Polimerler, Polymers, Tıpta polimerler, Polymers in medicine, Polimerizasyon, Polymerization, Blok kopolimerler, Block copolymers
Alıntı