Synthesis of boron containing phthalocyanines

Özgür, Nilgün
Süreli Yayın başlığı
Süreli Yayın ISSN
Cilt Başlığı
Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
Phthalocyanines, which is a kind of tetrapyrrole derivatives, constitute one of the important topics for both basic science and applied studies in recent years. 2-dimensional π-electron delocalization on phthalocyanines causes a large increase in their rare physical properties, resulting in many different applications from industry (batteries, inks) to medicine (BNCT, PDT). In recent years, the use of asymmetric or low-symmetry phthalocyanines, which are named in this way due to the difference of the substituted groups in the peripheral and non- peripheral position, in areas such as nonlinear optics (NLO), PDT, BNCT has led to intense research on this subject. The lack of solubility of Pcs without substituents in common solvents prevents the investigation of the properties of them and their use for different applications. Therefore, the most important goal of research has been to obtain soluble products. Phthalocyanines (Pc) and their metal complexes (MPc) can be readily modified by adding metal atoms to the central space and various groups on the peripheral and nonperipheral positions. Thus, they offer a wide range of uses from molecular science to medicine. The low solubility of phthalocyanine derivatives in water makes the purification and characterization stages difficult and provides disadvantages in biological applications. The inability of phthalacyanins to show high affinity to tumor cells due to their lipophilic properties necessitates the synthesis of their water-soluble derivatives. Although many procedures were discovered for the preparation of symmetric substituted Pcs, a few procedures can be used to synthesize asymmetric Pcs. These methods also differ according to the type of product targeted for synthesis. For the synthesis of A3B type asymmetric phthalocyanine containing two different substituents, the most applicable method is the cyclotetramerization of the starting materials containing these substituents. The most important problem in this procedure is the difficulty in separating the targeted Pcs from the isomer mixture that has exactly similar physicochemical properties. Although the widely used statistical condensation method is not a selective synthesis method for the target Pc, the yield of the desired asymmetric compound can be increased with the proportional change of the starting materials. BNCT, developed by taking advantage of boron properties, is a two parts cancer treatment method. The first of these parts is the stable boron isotope (10B) accumulating in tumor cells and the second is the low-energy neutron source. In this treatment method, non-radioactive 10B atoms are bombarded with thermal neutrons to form a high-energy α particle and an 11B isotope that breaks down into lithium ion. Research on BNCT has shown that high boron-containing compounds selectively accumulate in tumor cells, so the focus has been on the synthesis of these agents. Carboranes are rich in boron atoms as well as their characteristic features, which allows them to be used in BNCT applications. Compounds in which polyhedral boron structures are covalently bonded to metal phthalocyanines are potential products that can be used in areas such as PDT and BNCT. While examples of porphyrins containing polyhedral boron are frequently encountered in the literature, phthalocyanine derivatives are limited to a small number of examples. Generally, two methods are used in the preparation of carborane containing phthalocyanines. In the first method, after the phthalocyanine synthesis is completed, the carborane unit is attached to the structure, while in the second method, phthalocyanine synthesis is carried out based on the phthalonitrile derivative containing carborane. Within the scope of this thesis, it is aimed to investigate the synthesis, characterization, and properties of carborane groups that have the potential to be used in BNCT and asymmetrical phthalocyanines substituted with groups that provide solubility and interaction with target cells. The studies consist of four parts. The first part covers the synthesis of phthalonitrile derivatives and carborane derivatives as starting materials, while the second part covers the synthesis of new unsymmetrical metal-free and metallophthalocyanines with an A3B-type structure as a result of cyclotetramerization of dinitrile derivatives by statistical condensation method. The third part includes the preparation of phthalocyanine derivatives functionalized with carborane and metallocarborane groups and in the last part, electrochemical studies of some selected compounds are displayed. In the first part, phthalonitriles which are starting molecules in the synthesis of the targeted phthalocyanine compounds are 4,5 di(hexylthio) phthalonitrile (1), 4 - [(2-hydroxyethyl) thio] phthalonitrile (2), 4- [3- (diethylamino) phenoxy] phthalonitrile (3) and cobaltocarborane compound which is a metallocarborane derivative with oxonium functional group was synthesized, and their structures were defined by spectrometric techniques and elemental analysis. In the second part, for the synthesis of unsymmetrical metal-free and metallo phthalocyanine derivatives, it was firstly started with the synthesis of two A3B type hexylthio-hydroxyethylthio (7) and diethylaminophenoxy-hydroxyethylthio substituted (10) unsymmetrical metal-free phthalocyanines, continued with multi-step reaction sequences and the structures were elucidated with spectroscopic methods. In the preparation of unsymmetrical metal-free Pc 7, primarily dilithium phthalocyanine was prepared by lithium template cyclotetramerization of hexylthio and hydroxyethylthio substituted phthalonitriles. After that, dilithium phthalocyanine was acidified with acetic acid to transform into metal-free phthalocyanine Pc 7. Column chromatography was used for the isolation of the product in 26% yield. Metallo phthalocyanine Pc 8 was prepared by refluxing Pc 7 in 1-pentanol with zinc(II) acetate under N2 atmosphere (94% yield). Newly synthesized phthalocyanine derivatives Pc 7 and Pc 8 were characterized by their spectral data and elemental analysis. Also, aggregation behavior of Pc 7 and Pc 8 was analyzed at different concentrations in chloroform. According to these results, Pc 7 and Pc 8 have monomeric structure and obey the Beer-Lambert law in this concentration range. Similarly, Pc 10 was prepared by cyclotetramerization of diethylaminophenoxy substituted phthalonitrile and hydroxyethylthio substituted phthalonitrile in 1-pentanol. Pc 11 was obtained by refluxing Pc 10 in dry pentanol with Zinc(II) acetate under N2 atmosphere. As a result, Pc 10 and Pc 11 were obtained in 21% and 89% yield, respectively. Steglich esterification is a general method of preparation of ester functional group under very mild conditions. By using this method, esterification of Pc 9 and Pc 13 was achieved by reacting the 4-pentynoic acid with Pc 8 and Pc 11 in the presence of DCC and DMAP. The urea derivatives formed during the reaction were easily removed by precipitation and column chromatography. Pc 9 and Pc 13 were obtained in 60% and 67% yield, respectively. Different methodologies to synthesize carborane containing phthalocyanines have been reported. One of them is the decaborane insertion to alkynyl units of the phthalocyanine derivatives. Therefore, Pc 12 including terminal alkynyl group was obtained from the reaction of propargyl bromide and Pc 11 with NaH in toluene. The purity of the Pc 12 was verified by spectroscopic and elemental analyses. In the third part, phthalocyanine derivatives 14 and 15 were synthesized by covalently linking the carborane units to unsymmetrically alkynyl substituted phthalocyanine complexes. Decaborane insertion to Pc 14 was carried out by reaction of Pc 9 and decaborane in a mixture of dry C2H3N and dry C7H8. By using the same method, Pc 15 containing mono o-carboranyl unit was prepared in 68% yield. Characterization of the products was carried out by elemental and spectral analysis, and mass spectroscopy. Spectral analyses for novel phthalocyanines were compatible with the targeted structures. One of the most important necessity for BNCT agents is the water solubility of the synthesized compounds. For this purpose, tricationic water soluble Pc 16 was obtained by quaternarization of diethylamino substituted Pc 15. The reaction was carried out by heating Pc 15 with methyl iodide for 2 days in chloroform at 50 ° C in 84% yield. The characterization and purity of the resulting water-soluble compound has been demonstrated by techniques including 1H NMR, 11B NMR and UV-Vis. In addition, in this part, molecules bearing the "cobaltocarborane" group, which have similar properties to carborane but allow more boron atoms to be loaded in a single molecule, were also synthesized. Cobaltacarborane functionalized metallophthalocyanine complexes Pc 17 and Pc 18 were prepared from Pc 8 and Pc 11. In these reactions, hydroxyl groups in Pc 8 and Pc 11 attacked to the oxonium units of cobalt bis(dicarbollide). A3B-type Pc 17 and Pc 18 were purified by using DCM as mobile phase with 52% and 73% yields, respectively. Electrochemistry provides important information on the redox behavior of phthalocyanine and carborane compounds. Lastly, the electrochemical properties of newly synthesized unsymmetrical phthalocyanine 8, 9, 14 and 17 were reported. The reduction and oxidation potentials of phthalocyanine complexes were studied by CV and SWV in dichloromethane using TBAP as supporting electrolyte system and platinum working electrode. Consequently, within the scope of this doctoral thesis, the synthesis, characterization and research of the electrochemical features of phthalocyanine derivatives containing the substituent groups that provide both interaction with target cells and solubility in organic solvents and water and carborane units required for BNCT were carried out.
Bir çeşit tetrapirol türevi olan ftalosiyaninler, son yıllarda hem temel bilimler hem de uygulamalı çalışmalar için önemli konulardan birini oluşturmaktadır. Ftalosiyaninler üzerindeki 2-boyutlu π-elektron delokalizasyonu ve ender fiziksel özellikleri sayesinde endüstriden (piller, boyalar) tıbba (BNCT, PDT) kadar bir çok farklı uygulama ile karşımıza çıkmaktadır. Son yıllarda periferik ve non-periferik konumlarda sübstitüe edilmiş grupların farklılığından dolayı asimetrik veya düşük simetrili ftalosiyaninler olarak isimlendirilen ftalosiyanin türevlerinin lineer olmayan optik (NLO), PDT, BNCT gibi alanlarda yoğun araştırmalara yol açmıştır. Sübstitüent içermeyen ftalosiyaninlerin yaygın olarak kullanılan çözücülerde çözünürlüğünün düşük olması, bu bileşiklerin özelliklerinin incelenmesini ve farklı uygulama alanlarında kullanılmalarını engellemektedir. Bu nedenle araştırmaların en önemli hedefi çözünür ürünler elde etmek olmuştur. Ftalosiyaninler (Pc) ve bunların metal kompleksleri (MPc), merkez boşluğa farklı metal iyonlarının, periferal ve non-periferal pozisyonlara ise çeşitli sübstitüentlerin eklenmesiyle kolayca modifiye edilebilirler. Böylece, moleküler bilimden tıbba kadar geniş bir kullanım alanı sunmaktadırlar. Ftalosiyanin türevlerinin sudaki çözünürlüklerinin düşük olması saflaştırma ve karakterizasyon aşamalarını zorlaştırırken biyolojik uygulamalarda da dezavantaj sağlamaktadır. Lipofilik özellikleri nedeniyle ftalasiyaninlerin tümörlü hücreye yüksek afinite gösterememesi suda çözünür türevlerinin sentezini zorunlu kılmaktadır. Simetrik sübstitüe ftalosiyaninlerin hazırlanması için bir çok prosedür keşfedilmiş olmasına rağmen, asimetrik ftalosiyaninlerin sentezi için bir kaç yöntem uygulanabilmektedir. Bu sentez metotları sentezi amaçlanan ürün türüne göre de farklılaşmaktadır. A3B tipi düşük simetrili ftalosiyanin eldesi için en uygulanabilir metot bu sübstitüentleri içeren başlangıç moleküllerinin siklotetramerisasyonudur. Bu metottaki en önemli sorun, hedeflenen ftalosiyaninlerin tamamen benzer fizikokimyasal özelliklere sahip izomer karışımından ayrılmasındaki zorluktur. Yaygın olarak kullanılan istatistiksel kondenzasyon yöntemi hedef ftalosiyanin için seçici bir sentez yöntemi olmamasına rağmen, istenen asimetrik bileşiğin verimi başlangıç maddelerinin orantılı değişimi ile arttırılabilir. Borun özelliklerinden yararlanılarak geliştirilen bor nötron yakalama terapisi (BNCT) iki bileşenli bir kanser tedavi yöntemidir. Bu bileşenlerden birincisi tümör hücrelerinde biriken kararlı bor izotopu (10B) ikincisi ise düşük enerjili nötron kaynağıdır. Bu tedavi yönteminde radyoaktif özellik göstermeyen 10B atomu termal nötron ile bombardıman edilerek yüksek enerjili α parçacığı ve lityum iyonuna parçalanan 11B izotopu oluşturulmaktadır. BNCT hakkında yapılan çalışmalar fazla miktarda bor içeren moleküllerin kanser hücrelerinde seçici olarak biriktiğini gösterdiğinden bu özellikteki ajanların sentezi üzerinde odaklanmıştır. Karboranlar, BNCT uygulamalarında kullanılmalarına olanak sağlayan yüksek termal ve kimyasal kararlılıklarının yanı sıra bor atomları bakımından da zengindir. Polihedral bor kafes yapılarının metalli ftalosiyaninlere kovalent bağlarla bağlı olduğu bileşikler fotodinamik terapi (PDT) ve bor nötron yakalama terapisi (BNCT) gibi alanlarda kullanılabilecek potansiyel ürünlerdir. Polihedral bor içeren porfirin örneklerine literatürde sıklıkla rastlanırken ftalosiyanin türevleri az sayıda örnekle sınırlıdır. Karboran sübstitüe ftalosiyanin sentezinde genellikle iki yöntem kullanılmaktadır. Birinci yöntemde ftalosiyanin sentezi tamamlandıktan sonra karboran ünitesi yapıya bağlanırken, ikinci yöntemde ise karboran içeren ftalonitril türevinden yola çıkılarak ftalosiyanin sentezi gerçekleştirilmektedir. Bu tez kapsamında BNCT'de kullanılma potansiyeline sahip karboran grupları ile çözünürlüğü ve hedef hücrelerle etkileşimi sağlayan gruplarla sübstitüe edilmiş simetrik olmayan ftalosiyaninlerin sentezi, karakterizasyonu ve özelliklerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Yapılan çalışmalar dört kısımdan oluşmaktadır. Birinci kısım başlangıç maddeleri olarak kullanılacak ftalonitril türevleri ve karboran türevlerinin sentezini, ikinci kısım dinitril türevlerinin istatistiksel kondenzasyon yöntemi ile siklotetramerizasyonu sonucu A3B yapısındaki simetrik olmayan yeni metalli ve metalsiz ftalosiyaninlerin sentezini içermektedir. Üçüncü kısım da, karboran ve metallokarboran grupları ile fonksiyonlaştırılmış türevlerinin hazırlanması son aşamada ise seçilen bazı bileşiklerin elektrokimyasal çalışmaları gösterilmiştir. İlk kısımda hedeflenen ftalosiyanin bileşiklerinin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılacak olan 4,5 di(hekziltiyo) ftalonitril (1), 4-[(2-hidroksietil) tiyo] ftalonitril (2) ve 4-[3-(dietilamino) fenoksi] ftalonitril (3) türevleri ile o-karborandan başlayarak bir metallokarboran türevi olan oksonyum fonksiyonel grubuna sahip kobaltokarboran bileşiği sentezlenmiş, tüm yapılar spektroskopik tekniklerle ve elementel analizi ile tanımlanmıştır. İkinci kısımda, simetrik olmayan metalsiz ve metalli ftalosiyanin türevlerinin sentezi için öncelikle hekziltiyo-hidroksietiltiyo sübstitüe (7) ve dietilaminofenoksi- hidroksietiltiyo sübstitüe (10) olmak üzere iki A3B tipi asimetrik metalsiz ftalosiyanin sentezi ile başlanmış, çok aşamalı reaksiyon dizileri ile devam edilmiş ve spektroskopik yöntemlerle yapılar aydınlatılmıştır. Asimetrik metal içermeyen ftalosiyanin türevi 7 nolu bileşiğin sentezinde, öncelikle dilityum ftalosiyanin, heksiltiyo ve hidroksietiltiyo sübstitüe ftalonitrillerin lityum etkili siklotetramerizasyonu ile hazırlandı. Daha sonra, dilityum ftalosiyanin asetik asit ile asitlendirilerek metal içermeyen ftalosiyanin 7'ye dönüştürüldü. Ürünün %26 verimle izolasyonu için kolon kromatografisi kullanıldı. Pc 7'nin 1-pentanol içinde çinko (II) asetat varlığında N2 atmosferi altında reflux edilmesiyle %94 verimle metalli ftalosiyanin Pc 8 hazırlandı. Yeni sentezlenen ftalosiyanin türevleri 7 ve 8, spektral veriler ve element analiz ile karakterize edildi. Ayrıca 7 ve 8'in agregasyon davranışı kloroformda farklı konsantrasyonlarda incelenmiştir. Bu sonuçlara göre, 7 ve 8 monomerik yapıdadır ve bu konsantrasyon aralığında Beer-Lambert yasasına uymaktadır. Benzer şekilde 10 nolu bileşik dietilaminofenoksi ve hidroksietiltiyo sübstitüe ftalonitrillerin 1-pentanol içinde siklotetramerizasyonu ile hazırlanmıştır. Pc 10'un azot atmosferi altında Zn(CH3COO)2 varlığında kuru pentanol içinde reflux edilmesiyle Pc 11 elde edildi. Sonuçta, Pc 10 ve Pc 11 sırasıyla %21 ve %89 verimle elde edildi. Steglich esterifikasyon, yumuşak koşullar altında ester fonksiyonel grubun hazırlanmasına yönelik genel bir yöntemdir. Bu yöntem kullanılarak Pc 9 ve Pc 13 esterleşmesi, disikloheksilkarbodiimid (DCC) / N, N dimetilaminopiridin (DMAP) varlığında 4-pentinoik asidin Pc 8 ve Pc 11 ile reaksiyona sokulmasıyla sağlanmıştır. Reaksiyon sırasında oluşan üre türevleri, çöktürme ve kolon kromatografisi yöntemleri ile kolayca uzaklaştırıldı. Pc 9 ve Pc 13 sırasıyla %60 ve %67 verimle elde edildi. Karboran sübstitüe ftalosiyaninleri sentezlemek için farklı stratejiler bildirilmiştir ve bunlardan biri de ftalosiyanin türevlerinin alkinil birimlerine dekaboran eklemesidir. Bu nedenle, propargil bromür ve Pc 11'in toluen içerisinde sodyum hidrür varlığında reaksiyonundan terminal alkinil grubu içeren Pc 12 %80 verimle elde edilmiştir. Yeni sentezlenen Pc 12'nin saflığı, elementel ve spektroskopik analizlerle doğrulanmıştır. Çalışmanın üçüncü kısımda, karboran birimleri, asimetrik olarak sübstitüe edilmiş ftalosiyanin komplekslerine kovalent olarak bağlanarak 14 ve 15 nolu ftalosiyanin türevleri sentezlendi. Pc 14'e dekaboran eklenmesi, Pc 9 ve dekaboranın kuru asetonitril ve kuru toluen karışımı içinde reaksiyonuyla gerçekleştirildi. Aynı yöntem kullanılarak mono o-karboranil ünitesi içeren Pc 15 %68 verimle hazırlandı. Ürünlerin karakterizasyonu, elementel analiz, spektroskopik yöntemler ve kütle spektroskopisi ile yapılmaktadır. Tüm yeni ürünler için spektral araştırmalar, hedeflenen yapılarla tutarlıdır. BNCT ajanları için önemli gerekliliklerden biri de sentezlenen bileşiklerin suda çözünürlükleridir. Bu amaçla, dietilamino sübstitüe Pc 15'in kuaternerizasyonu ile trikatyonik suda çözünür Pc 16 elde edildi. Reaksiyon Pc 15'in metil iyodür ile 2 gün boyunca karanlık ortamda kloroform içerisinde 50 °C'ye ısıtılmasıyla %84 verimle gerçekleştirildi. Elde edilen suda çözünür bileşiğin karakterizasyonu ve saflığı 1H NMR, 11B NMR ve UV-Vis gibi çeşitli karakterizasyon teknikleri ile doğrulanmıştır. Ayrıca çalışmanın bu aşamasında karborana benzer özellikler gösteren ancak tek bir molekülde daha fazla bor atomu yüklenmesine imkân veren "kobaltokarboran" grubu taşıyan moleküller de sentezlenmiştir. Kobaltakarboran ile fonksiyonelleştirilmiş metaloftalosiyanin kompleksleri Pc 17 ve Pc 18, kobalt bis (dikarbollid) oksonyum türevinin halka açma reaksiyonu yoluyla ftalosiyanindeki hidroksil grubunun nükleofilik saldırısı ile Pc 8 ve Pc 11 'den hazırlanmıştır. A3B tipi Pc 17 ve Pc 18 yürütücü olarak DCM kullanılarak saflaştırılmış ve sırasıyla %52 ve %73 verimle elde edilmiştir. Elektrokimya ftalosiyanin ve karboran bileşiklerinin redoks davranışı hakkında önemli bilgiler vermektedir. Çalışmanın son aşamasında, yeni sentezlenen asimetrik ftalosiyanin türevlerinden 8, 9, 14 ve 17'nin elektrokimyasal özellikleri rapor edilmiştir. Ftalosiyanin komplekslerinin indirgenme ve oksidasyon potansiyelleri, diklorometan içinde destekleyici elektrolit sistemi olarak tetrabutilamonyum perklorat (TBAP) ve çalışma elektrotu olarak platin kullanılarak döngüsel voltametri (CV) ve kare dalga voltametri (SWV) ile çalışılmıştır. Sonuç olarak bu doktora tezi kapsamında, hem hedef hücrelerle etkileşmeyi hem de organik çözücülerde ve suda çözünürlüğü sağlayacak sübstitüent grupları ile BNCT için gereken karboran birimlerini birlikte içeren ftalosiyanin türevlerinin sentezi, karakterizasyonu ve elektrokimyasal özelliklerinin incelenmesi gerçekleştirilmiştir.
Tez (Doktora) -- İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2021
Anahtar kelimeler
Ftalosiyaninler, Phthalocyanines, Bor, Boron, Kimyasal reaksiyonlar, Chemical reactions