Speedyrıngo Proteininin Nörodejenerasyondaki Anti-apoptotik Etkilerinin İncelenmesi

thumbnail.default.placeholder
Tarih
2012-12-25
Yazarlar
Ünal, Ayşegül
Süreli Yayın başlığı
Süreli Yayın ISSN
Cilt Başlığı
Yayınevi
Fen Bilimleri Enstitüsü
Institute of Science and Technology
Özet
Nöronlar farklılaşmalarını tamamlamış ve bölünme özelliklerini kaybetmiş hücrelerdir. Fakat, yapılan çalışmalar, nörodejenerasyonda, hücre süklus belirteçleri olan siklinlerde belirgin bir artış olduğunu ve bu artışın nöronlarda hücre süklusunun normal olmayan bir şekilde aktive olmasıyla sonuçlandığını göstermiştir. Bu siklus aktivasyonunun birçok nörodejeneratif hastalığın, özellikle Alzheimer Hastalığının (AH) erken belirtilerinden biri olduğu kabul edilmektedir. AH’nda, nöronlar G0 adı verilen dinlenme fazından çıkarak yeniden hücre siklusuna girmekte ve hatta genomlarını replike etmektedirler. Fakat bu proses, nöronlar mitotik olmadığından, başarılı bir şekilde tamamlanamamakta ve nöronlar apoptoza gitmektedirler.Amiloid beta birikimi, oksidatif stres gibi sebepler nöronları dejenerasyona sürüklemektedir. Özellikle, AH’ nın en önemli işaretlerinden olan amiloid beta birikimi, nöronlardaki kalsiyum dengesinin bozulmasına ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun artması sonucu kalpain enziminin patolojik olarak aşırı aktive olmasına sebep olmaktadır. Kalpainin aşırı aktivasyonunun ise nöronlarda hücre süklus aktivasyonu ve kaspaz-bağımlı apoptoza sebep olan en önemli etkenlerden biri olduğu belirtilmektedir. Siklinler, hücre siklusunun kontrolündeki ana elemanlar olmakla birlikte, SpeedyRINGO adı verilen başka bir protein de aynı özelliğe sahiptir. SpeedyRINGO’nun hücre siklusunun kontrolündeki rolünün yanısıra, bazı mitotik hücrelerde kaspaz-bağımlı apoptozu önlediğine dair çalışmalar da mevcuttur. Son çalışmalar SpeedyRINGO’nun DNA hasarına uğramış mitotik hücrelerde kaspaz-3 aktivasyonunu engelleyerek anti-apoptotik olarak etki ettiğini göstermektedir. Bütün bu verilerden yola çıkılarak, bu çalışmada esas olarak, nöronlarda kalpainin aşırı aktivasyonunun ortaya çıkardığı dejeneratif ve apoptotik etkilerin, SpeedyRINGO proteinini nöronlarda eksprese ettirerek ortadan kaldırılması amaçlanmıştır. Çalışmanın sonuçları ile nöronlarda kalpainin patolojik aktivasyonu sonrası p53 seviyesindeki artışa bağlı olarak ortaya çıkan kaspaz-3 aktivasyonunun SpeedyRINGO protein tarafından engellenebildiği ve böylece nöronların kalpainin apoptotik etkisinden korunabildiği ilk kez gösterilmiştir.
Neurons are non-mitotic cells. However, recent studies have shown an up-regulation of mitotic markers causing abnormal re-activation of cell cycle in degenerating neurons. This cell cycle re-entry is one of the earliest symptoms of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s Disease (AD). In AD, neurons leave G0 phase re-entering into cell cycle, and even replicate their genomes. This process can not be successfully completed and degenerating neurons undergo apoptosis, since they do not have mitotic machinery.There are a number of conditions causing neurodegeneration such as amyloid beta aggregation, oxidative stress. Amyloid beta aggregation, a hallmark of AD, causes destabilization of calcium homeostasis ending up with elevation of intracellular calcium levels leading to over-activation of calcium-sensitive calpain enzyme. Calpain over-activity has been shown to be crucial in terms of mitotic re-activation and degeneration in neurons. A novel cell cycle regulatory protein SpeedyRINGO has also been indicated to take role in preventing caspase-dependent apoptosis in mitotic cells. It has been shown that SpeedyRINGO prevents apoptosis in response to DNA damage in mitotic U2OS cells.Therefore, aim of this study was to eliminate the apoptotic effects of pathologic calpain induction by expressing SpeedyRINGO in non-mitotic neurons. Results of this study showed for the first time that caspase-3 activation caused by calpain overactivity is prevented by SpeedyRINGO in degenerating neurons. Therefore, SpeedyRINGO acts as savior for degenerating neurons by inhibiting caspase-dependent apoptosis.
Açıklama
Tez (Doktora) -- İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2012
Thesis (PhD) -- İstanbul Technical University, Institute of Science and Technology, 2012
Anahtar kelimeler
SpeedyRINGO, kalpain, apoptoz, nörodejenerasyon, mitoz, SpeedyRINGO, calpain, apoptosis, neurodegeneration, mitosis
Alıntı