Bir Membran Proteini Olan P-glikoproteinin Statin Bazlı Kolesterol Düşürücü İlaçlarla Etkileşiminin Moleküler Modelleme Yoluyla İncelenmesi

thumbnail.default.placeholder
Tarih
2011-02-24
Yazarlar
Karasu, Deniz
Süreli Yayın başlığı
Süreli Yayın ISSN
Cilt Başlığı
Yayınevi
Fen Bilimleri Enstitüsü
Institute of Science and Technology
Özet
P-glikoprotein (Pgp), bir çoklu-ilaç direnç proteini olup fonksiyonu toksik maddeleri hücreden uzaklaştırma yolu ile hücreyi bu maddelerin zararlı etkilerin korumaktır. Pgp, kanser terapiden kalp damar hastalıklarına kadar çeşitli tipte ilaçı uzaklaştırabildiği için tedavi sürecinde kritik rol oynar. Bu ilaçların etkisini artırabilmek için Pgp’nin çalışmasını durduracak yada Pgp’ye uğramadan hücreye ulaşabilecek ilaçların tasarlanmasına ihtiyaç vardır. Bunu başarabilmek için ilk olarak Pgp’nin mekanizmasını anlamak gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı moleküler dinamik simülasyon kullanarak Pgp’nin mekanizmasını anlamaktır. Bunun için Pgp substratı olduğu bilinen ALLM (N-asetil-leu-leu-met-al), AFMRF (N-asetil-phe-met-arg-phe-al) doğrusal peptidleri ve kolesterol düşürücü atorvastatin’nin lakton formu örnek molekül olarak kullanıldı. İlk olarak Pgp’nin lipid zar içine yerleştirilmesi gerçekeştirildi ve stabilitesi gözden geçirildi. Arkasından Pgp nin taşıma için gerekli enerjiyi tedariğine yönelik proteinin ilgili nükleotid bağlanma bölgelerine iki adet MgATP-2 molekülü yerleştirildi. Her bir simülasyon için oluşturulan bu yapıya farklı substratlar yerleştirildi ve 10 ns boyunca simüle edildi. Çalışma neticesinde doğrusal peptid zincirlerinin pek Pgp ile etkileşmediği gözlendi. Bunun sebebi peptid büyüklüklerinin yetersiz kalması olabilir. Çünkü Pgp aynı anda birden fazla ilaçı taşıyabilme kapasitesine sahip bir proteindir. Bu peptidler için de birden fazlası taşıma için gerekli olabilir. Ancak diğer taraftan atorvastatin lakton formu Pgp ile beklenen şekilde etkileşime girdi ve 10 ns simülasyon boyunca nükleotid bağlanma domainlerinde asimetrik bir kapanmaya neden oldu.
P-glycoprotein (Pgp) is a multidrug resistance protein whose function is to expell the toxic compounds out of the cell and in this way protect the cell from the harmful effect of these compounds. Pgp plays a critical role during medication since it can export different types of drugs ranging from cancer therapeutics to cardiovascular disease drugs. In order to increase the effectiveness of these drugs, there is a need to block Pgp or design drugs which can bypass Pgp during medication. To be able to do that, it is first necessary to understand mechanism of Pgp. The aim of this study is to understand the mechanism of Pgp by using molecular dynamic simulation. To do this, ALLM (N-acetyl-lue-leu-methinonal), AFMRF (N-acetyl-phe-met-arg-phe-al) linear peptides known as Pgp substrates and atorvastatin, a cholesterol lowering drug, was used as model compounds. First, the integration of the Pgp into a lipid bilayer was done and its stability was checked. Then to supply the required energy for transportation, two MgATP-2 were docked into the nucleotide binding pocket of Pgp. For each simulation, different substrates were docked into this system and simulated for 10 ns. As a result of the simulations, no interaction could be detected between the linear peptides and Pgp. The reason of this situation could be the insufficient number of peptide per transport cycle used during simulations. Pgp can export more than one molecule per transport cycle and need to fill its pocket with enough molecules to function. Lactone form of atorvastatin, on the other hand, was found to interact with Pgp as expected and led to an asymmetrical closure of nucleotide binding domains during 10 ns simulation.
Açıklama
Tez (Yüksek Lisans) -- İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2011
Thesis (M.Sc.) -- İstanbul Technical University, Institute of Science and Technology, 2011
Anahtar kelimeler
Moleküler Dinamik Simülasyon, Zar Proteinleri, ABC taşıyıcılar, P-glikoprotein, Kolesterol Düşürücü İlaçlar, Statinler, Molecular Dynamics Simulation, Membrane Proteins, ABC Transporters, P-glycoprotein, Cholesterol Lowering Drugs, Statins
Alıntı