Püskürtmeli Kurutucu İle Biyokompozitlerin Hazırlanması Ve İlaç Taşınım Sistemlerinde Kullanımı

Abstract

Biyoteknolojik uygulamaların önemli bir bölümünü oluşturan biyomalzeme üretimi günümüz mühendislik teknolojisinin güncel konularından biridir. Üretilen biyomalzemelerin biyouyumlu olması, toksik ve kanserojen olmaması, kimyasal açıdan kararlı olması, yeterli mekanik dayanıma sahip olması istenen özelliklerdendir. Seramik, metalik, polimerik ve kompozit malzemeler genellikle biyomalzeme olarak kullanılmaktadır. Biyopolimerler, toksik etki yaratmadan bozulabilmeleri ve biyouyumlu olabilmeleri bakımından ilaçtan yapay organlara birçok alanda kullanılmaktadır. İlaç taşınım sistemlerinde biyopolimerlerin tercih edilme sebeplerine yukarıda bahsi geçen özelliklerin yanı sıra mekanik ve fiziksel açıdan kolay işlenebilir ve dayanımlarının ayarlanabilir olmaları da eklenebilmektedir. Kullanıldıkları biyolojik alanlara örnek olarak ilaç salım sistemleri, doku ve organ nakilleri ve ortopedik uygulamalar verilebilmektedir. Biyopolimerlerin kullanım alanlarına doku mühendisliği uygulamaları, tarımsal uygulamalar, ambalaj sektörü, medikal uygulamalar ve kontrollü ilaç salınım sistemleri örnek olarak verilebilir. Biyopolimerlerin ilaç kapsülasyon, vücutta taşınım ve kontrollü salınması ile ilgili sistemlerde kullanılmalarının sebepleri, ilacı taşıyıp bıraktıktan sonra kolaylıkla vücutta absorbe edilebilmeleri ve böylece vücuttan hızlı bir şekilde atılabilmeleridir. Ayrıca, vücutta bozunmalarıyla ortaya çıkan bileşenlerin toksik etkisi yoktur. Bunun yanı sıra fazla dozda alımdan kaynaklanan ilaç yan etkileri azaltılırken, ilacı etkinlik bölgesine taşıyarak terapötik etkisinin arttırılması oldukça önemli bir konudur. Ayrıca, özellikle hassas ilaç etken maddelerin bozunmadan etkinlik bölgesine taşınabilmesi amacıyla enkapsülasyonu ilaç taşıma sistemlerinin avantajları arasında sayılabilir. İlaç taşıma sistemi, bir etken maddenin ilaç salınım süresinin ve hızının ayarlanabilmesini sağlayan, böylece ilaç yan etkisini minimize edebilmemize yardımcı olan araç veya formülasyon olarak tanımlanabilir. İlaç taşıma sistemleri ve artan ilgilerinin sebebi düşük doz alımında bile vücutta yeterli etkiyi sağlayabilmeleridir. Ayrıca ilaç plazma konsantrasyonunun istenen süre ve kararlılıkta olmasına da yardımcı olurlar. Genel olarak ilaç taşıma sistemlerinde etkin salınım veriminin sağlanabilmesi ve bahsi geçen üstün özelliklerin elde edilebilmesi için tek bir polimer değil de polimer karışımları kullanılır. İlaç taşıma sistemi olarak kullanılabilmesi için herhangi bir polimerin belirli üstün yapısal özelliklerinin bulunması gerekmektedir. İlk olarak, kullanılacak olan polimer türlerinin biyobozunur ve biyouyumlu olmaları gerekmektedir. Bu tür polimerlere örnek olarak polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktik asit, kitosan, kitin ve poliglikolik asit gibi polimerler ve bunların karışımlarından yada kopolimerlerinden oluşan malzemeler yaygın olarak kullanılmaktadır. İkinci diğer en önemli özellik ise ilaç kapsül maddelerinin partikül boyutlarının kontrol edilebilir ve yoğunluklarının ayarlanabilir olmasıdır ki vücutta her organ ve doku için istenen özellikler değişebilmektedir. Püskürtmeli kurutucular malzemeleri akışkan formdan kuru tanecikli forma dönüştüren ve bunu püskürttüğü akışkanı sıcak bir gaz ortamında kurutan yapılardır. Püskürtmeli kurutucular kurutma işlemini çok hızlı yaptıklarından ve homojen partikül boyut dağılımına sahip malzemeler üretilmesine olanak tanıdığından dolayı birçok farklı alanda kullanılabilmektedir. Kurutulacak maddelerin sıcak havaya nispeten daha kısa süre maruz kalması ve akışkanlaştırılan havanın ısı transferi kapasitesinin artmasıyla daha düşük sıcaklıklarda kurutma sağlanabilmesi dolayısıyla, ısıya hassas gıdaların ve ilaçların üretilmesinde püskürtmeli kurutucular sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle de son yıllarda mikropartikül temelli ilaç taşıma sistemlerinin geliştirilmesinde tercih edilen bir yöntem olmuştur. Ayrıca püskürtmeli kurutucular ile suda çözünürlüğü düşük olan ilaç etken maddelerinin dahi kapsülasyonu yapılabilmektedir. Sağlıklı bir gelişim, diş, kemik ve deri için vazgeçilmez bir bileşen olan C vitamini olarak da adlandırılan L-askorbik asit (3-keto-L-gulofuranolaktan); demirin absorblanması, kolajen sentezi, kan damarlarının yapısal gücünün sürdürülmesi, bazı aminoasitlerin metabolizmasında ve adrenal bezlerin hormon sentezi ve salgılaması gibi metabolik fonksiyonlarda görev alan karbonhidrat benzeri bir kimyasal maddedir. Ancak L-askorbik asit kolay okside olabilen ve bozulabilen bir malzemedir. Oksijen varlığı, sıcaklık yükselmesi, güneş ışığı ve ultraviyole ışıklara maruz kalma, bakır ve demir gibi ağır metallerin varlığı, güçlü asit ve alkali koşullar gibi durumlarda bu oksidasyonun derecesi artmaktadır. Çalışmamızda L-askorbik asidin bozulmadan ve stabil kalarak enkapsüle edilmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, polikaprolakton, polietilen glikol, kitosan, kazein ve sodyum aljinat polimerlerinin mikrokürecik yapısında hazırlanması ve ilaç taşıma sistemi olarak kullanımının incelenmesidir. Bu sayede biyobozunma, biyouyumluluk ve kapsülün stabilitesi gibi problemler de tekli değil de üçlü polimer kompoziti ile aşılabilmesi beklenmektedir. Bu amaçla ilk aşamada üçlü polimer karışımından oluşan çözeltiler püskürtmeli kurutucuda kurutularak mikrokürecikler üretilmiştir. Püskürtmeli kurutma işleminde giriş sıcaklığı ve besleme debisi parametrelerinin partikül boyutu, partikül verimi ve yüzey alanı üzerine etkisi incelenmiştir. Sonraki aşamada, üretilen mikroküreciklere ilaç yüklemesi için uygun koşullar belirlenmiştir. İlaç etken maddesi olan L-askorbik asit kullanılmıştır. Son olarak ilaç yüklü mikroküreciklerin asidik, nötral ve alkali ortamlarda ilaç salınım özellikleri incelenmiş ve ilaç salınım kinetiği parametreleri belirlenmiştir. İlk aşamada, polimerik mikrokürecikler elde etmek için üçlü polimer karışımı püskürtmeli kurutucu ile kurutulmuştur. Püskürtmeli kurutucuda çözeltinin besleme debisinin ve kurutma havası sıcaklığının değiştirilerek mikroaprtiküller morfolojisi üzerindeki etkisi incelenmiştir. En etkili kurutma parametreleri (sıcaklık ve debisi) kullanılan polimer karışımının türüne göre değişmiştir. Çözelti besleme debisi ve kurutma havası sıcaklığı değiştirilerek elde edilen mikropartiküllerin SEM ve partikül boyut analizleri yapılmıştır. Üretilen mikrokürecik termogravimetrik analiz ile yapısal olarak incelenmiştir. Çalışmanın ikinci aşaması ilaç yüklü partiküllerin üretilmesidir. Dolaylı ilaç yükleme metodu ile seçilen mikroküreciklere L-askorbik asit yüklemesi yapılmıştır. Yüklenen ilaç miktarları UV analiz ile belirlenmiştir. İlaç yükleme koşullarında mikrokürecik miktarı ve L-askorbik asit çözeltisi derişimleri değiştirilmiştir. Çalışmanın son aşamasında ise L-askorbik asit yüklü mikroküreciklerin farklı pH ortamlarında kontrollü ilaç salınımı incelenmiştir. L-askorbik asit yüklü partiküllerin üç farklı pH ortamında da sekiz saat süresince ilaç salınımını deneyleri gerçekleştirilmiştir. En yüksek ilaç salınım oranı 2 saat içerisinde % 93 ile pH 2.8 ortamında elde edilmiştir. İlaç salınım miktarları mikrokürecik yapısına göre değişmektedir. Ayrıca yapılan deneyler göstermiştir ki mikrokürecik yapısı değiştirilerek ilacın en etkin olacağı salınım ortamı da manipüle edilebilmektedir. Böylece L-askorbik asit yüklü ilaçların insan vücudunda istenilen salınım süresi ve ilaç salınım noktaları elde edilmesine olanak sağlanabilmektedir. Çalışmalarımız süresince elde edilen veriler ışığında söylenebilir ki ilaç enkapsülasyon malzemeleri seçiminde tek polimere bağlı kalınmasındansa birden fazla polimer karışımından oluşan bir yapı kullanmak avantaj sağlamaktadır. Bu sayede ilaç yükleme ve ilaç salınım oranları ayarlanabilmekte/değiştirilebilmektedir. İlacın istenilen salınım ortamında daha etken olması da sağlanabilmektedir. Ayrıca püskürtmeli kurutucu kullanılarak mikrokürecik eldesi de daha homojen ve düşük partikül boyut dağılımına sahip yapılar elde etmemize olanak vermiştir. Böylece etkili enkapsüle sistemleri üretmemiz kolaylaşmıştır. L-askorbik asit gibi kolayca çevresel etkenlerden dolayı yapısal bozulmaya uğrayan ancak hayati öneme sahip ilaç etken maddelerinin kaplanması ve taşınmasında çalışmalarımız esnasında geliştirdiğimiz yöntemlerin kullanılabilir olduğu görülmektedir. Çalışmamız verimli ve stabil ilaç sistemlerinin elde edilmesine yardımcı olabilecek bir yol önermektedir.

Biodegradable and biocompatible polymers have been widely used in drug delivery systems with an increasing interest. The main reason to drive biopolymers for top material for drug delivery applications is after drug depletion, the carrier degraded in the body to form products that are easily resorbed or eliminated. On the other hand, the unwanted adverse effects have to be minimized and therapeutic improvement has to be maximized at the same time for an effective and useful drug delivery tool. The only way to obtain improved therapy is that creating very effective drug release in the body and bio-based polymers could provide these vital necessities. Because of these reasons, biopolymers are preferred for drug delivery systems. The biodegradable polymers are a new class of controlled release polymers developed for the interstitial delivery of drugs to their target site in human body over periods ranging from days to years. These polymers can release molecules of any size in a predictable fashion. Their degradation products are non-cytotoxic and biocompatible. The only way to obtain improved therapy is that creating very effective drug release in the body and bio-based polymers could provide these vital necessities. Because of these reasons, biopolymers are preferred for drug delivery systems. Controlled drug delivery systems have become increasingly attractive options for inhalation therapies. A large number of carrier systems have been developed and investigated as potential controlled drug delivery formulations to the lung, including drug loaded lipid and polymer based particles. However, there are some extraordinary specifications should have for a drug delivery material. First of all, polymers which are used in a drug delivery system, it has to be biodegradable and biocompatible. For example, polycaprolactone, polyethylene glycol , polylactic acid, chitosan, chitin, and polyglycolic acid and their blends or copolymers are widely used for drug delivery systems because of controllable particle diameter, particle size distribution, and biodegradation rate in human body. Spray drying is transformation of material from solution state to powder form by spraying feed into a hot air medium. The production of dried particles from a liquid feed in a single processing step makes spray drying a unique and important process. Since then, a tremendous development of the spray drying process with the refinement in the hardware and equipment configuration and improved understanding of fluid dynamics has made it versatile technique operational in diverse industrial fields. Spray drying is widely used for the drying of heat-sensitive foods, pharmaceuticals, and other substances mainly due to rapid solvent evaporation and homogeneous particle size distribution. At last decade, spray dryers have been preferred for pharmaceutical industry by combining drug delivery systems with micro-particle uniform distributed polymeric materials. Furthermore, amorphous solid dispersions, soluble complexes, encapsulated systems, solid self-emulsifying systems and nano-dispersions of poorly soluble drugs prepared by spray drying are primary solubilization strategies. The present work concerns the preparation and characterizations of biodegradable, biocompatible biopolymer based composites and obtain uniform particle size distribution at the same time. For achieving of the goal our study, we used polycaprolactone, polyethylene glycol, chitosan, casein, and sodium alginate to prepare drug delivery system and spray dryer will be our tool to obtain microspheres. Triple mixture of the polymers are used such as polycaprolactone-polyethylene glycol-chitosan, polycaprolactone-polyethylene glycol-casein, and polycaprolactone-polyethylene glycol-sodium alginate. First of all, we are evaluated effects of spray drying conditions and composition of the microencapsulating formulation. Secondly, the most uniform distributed particle size microsphere are selected and drug active ingredient is loaded to it. L-ascorbic acid is an active ingredient for the study. After that, drug encapsulation and drug release studies are performed. Drug release experiments are maintained at different pH solutions (pH 2.5, 7.4, and 9.6). Finally, drug release kinetics are determined by widely used equations to describe the degradation kinetics; Zero-order, First-order, Higuchi, Hixson-Crowell, and Korsmeyer-Peppas. Furthermore, L-ascorbic acid release mechanism from microspheres is also determined. Release profiles of three microspheres produced are obeyed to previously developed kinetic models to perform possible release mechanisms; The Korsmeyer–Peppas model is the best described each release scenario. Encapsulation and drug release ratio are easily adjusted by changing structure of microspheres. Particularly, release behavior of microspheres are changed by replacing biopolymers in the drug structure. By this way, released L-ascorbic acid ratio in different release mediums are adjusted. The main reason of using of ternary polymer mixture is that to obtain best performance from a drug material because these polymer has some superior features but they are not enough separately. The importance of the study is producing of a stable and effective drug encapsulation system using ternary polymer mixture by spray dryer Our study is proposed as an alternative or adjuvants for controlling release of L-ascorbic acid. By this way, we can achieved higher drug loading and drug release efficiency in our study.