FBE- Kimya Lisansüstü Programı
Bu topluluk için Kalıcı Uri
Kimya Ana Bilim Dalı altında bir lisansüstü programı olup, yüksek lisans ve doktora düzeyinde eğitim vermektedir.
Gözat
Yazar "Akar, Ahmet" ile FBE- Kimya Lisansüstü Programı'a göz atma
Sayfa başına sonuç
Sıralama Seçenekleri
-
ÖgePeptid mimetikleri sentezi(Fen Bilimleri Enstitüsü, 2000) Dabak, Kadir ; Akar, Ahmet ; 100778 ; Kimya ; ChemistryÇoğu biyolojik fonksiyon için büyük öneme sahip olan peptidler, hızlı hidroliz olmaları, zayıf iletilme özellikleri ve böbrekler tarafından hızla atılmaları, düşük oral aktivasyonları gibi nedenler dolayısıyla ilaç olarak kullanımlarında dezavantajlar gösterebilmektedirler. Ayrıca çok değişken konformasyonlarda bulunabilmeleri, bu peptidlerin çok çeşitli reseptörlerle etkileşebilmesine, bunun sonucunda da belli bir hedefteki etkinin gücünün azalmasına yani etki alanında seçici davranamamasına neden olmaktadır. İlaç olarak kullanımlarında karşılaşılan bütün bu sınırlamalar dolayısıyla peptidler, spesifik fiziksel, kimyasal ve biyolojik karakteristikleri olan peptid mimetiklerine modifıye edilirler. Peptidomimetikler olarak da isimlendirilen bu moleküllerin yapılarında, amid bağları kısmen veya tamamen yeni bağlantılarla yer değiştirmekte, fakat peptidlerdeki aktif amino asit yan zincirleri korunmaktadır. Özellikle son yıllarda peptid mimetikleri konusunda yapılmış çok önemli ve ilginç çalışmaların sayısı hızla artmaktadır. Peptid mimetiklerinin hazırlanmasında hedef, bir peptidin özellikle aktif kısımlarını orijinal peptidteki konformasyon olasılıklarına yakın bir şekilde taklit etmektir. Literatürde bu konuda yapılmış çok çeşitli çalışmalara rastlanılmaktadır. Bu çalışmaların hepsinde benzer-ortak kabullar mevcuttur. Bunlar şöyle özetlenebilir: I) Uygun bir merkezi yapı (template) seçimi, i) Template genellikle rijit olmalıdır ve orijinal peptidteki konformasyonel yönlenmeleri sağlayabilmesi için belli yerlerinde istenen organik reaksiyonları kolaylıkla vermeye müsait gruplar olmalıdır, ii) Template, vücudun reddetmeyeceği, bilakis kolaylıkla kabul edebileceği türden ve genellikle heterosiklik yapılar olmalıdır. II) Template ile aktif amino asit yan zincirlerini bağlayacak ara bağlantıların seçimi: Bu bağlantıların esnekliği, doğal olarak, hem kimyasal yapıları, hem de boyutları ile ilgilidir. Bu nedenle gerçek peptidteki konformasyon ihtimallerini sağlayabilecek şekilde dikkatle seçilirler. III) Aktif uçlar: Gerçek peptitde SAR ( Structure- Activity Relationship) tekniği ile tesbit edilmiş olan aktif amino asit yan zincirlerinin tamamı veya yan zincirin de bir kısmı olarak, ana bağlantıya kolaylıkla monte edilebilmelidir. Bu çalışmada yeni peptidomimetiklerin sentezleri planlanmış ve çok aşamalı reaksiyonlar kullanılarak orijinal organik moleküllerin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Üç farklı çekirdek yapı seçilerek, bunlardan türeyen çeşitli peptidomimetiklerin sentezi hedeflenmiştir. Bunlar piridin (1), 1,2,3-triazol (2) ve pirazol (3) yapıları içeren peptid mimetikleridir. Sentezlenen piridin çekirdekli peptidomimetikler Tablo l'de, 1,2,3-triazol çekirdekli peptidomimetikler Tablo 2'de ve pirazol çekirdekli peptidomimetikler Tablo 3' de gösterilmiştir. XV o^ ^x, o-x2 x3 N=N 9 ° U v^V II Xi- C- f >- C-X2 N-N H Xi, X2,Xi= Amino asit Yan Zincirleri. Tablo 1. Sentezlenen Piridin Çekirdekli Peptidomimetikler. jOC.CN A OH A »4. - CH3 °Xf A OH ^X>CH3 »JsX A A °xx" ^v- OMe 0^ vCT O- CO- CH3 oj3^° OH XVI Tablo 2. 1,2,3-Triazol Çekirdekli Peptidomimetikler. XVII Tablo 2. (Devam) 1,2,3-Triazol Çekirdekli Peptidomimetikler. Tablo 3. Pirazol Çekirdekli Peptidomimetikler. O-h^-O I N-N \=/ CH, NH CH3o -OhD^O Bu çalışmada, asidik (-COOH, -CeHUOH, -CH2OH), bazik (-C(NH2)=NH) ve lipofilik (-CH(CH3)2, -CH3, -C6H5) gruplar yukarıda bahsedilen templateler üzerine değişik kombinasyonlarla bağlanmıştır. Tirosin yan zinciri /?ara-substitüe fenol ile, leusin isopropyl grubu ile, arginin para- benzamidino grubu ile, fenil alanin ve alanin, fenil ve metil grupları ile ve glutamik asit ve aspartik asit /ttrra-substitüe benzoik asit ile mimiklenerek, 9 Adet piridin çekirdekli, 26 adet 1,2,3-triazol çekirdekli ve 3 adet pirazol çekirdekli peptidomimetik sentezlenmiştir. Sentezlenen bazı 1,2,3-Triazol bileşikleri üzerinde, "Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (Colorado State University)" tarafından yapılan Tüberküloz inhibisyon testlerinde oldukça umut verici sonuçlar elde edilmiştir. 4-(2- tiyofenkarbonil)-l-(bromoetil)-lH-l,2,3-triazole bileşiğinin tüberküloza karşı %94 lük bir inhibisyon etkisi gösterdiği ve aktif olduğu gözlenmiştir. Yeni sentezlenen triazol bileşiklerinin tüberküloz inhibisyon testleri de daha sonra aynı kuruluşa yaptırılacaktır. Test sonuçları Tablo 4'de verilmiştir. xviii Tablo 4. Tüberküloz inhibisyon Test Sonuçları. a) MIC (Minimum Inhibitory Concentration) değeri, Microplate Alamar Blue Assay (MABA) kullanılarak BACTEC 12B ortamında Mycobacterium tuberculosis H37RV (ATCC 27294) karşısında bulunan değerdir. b) Tüberküloz ilaçlarında kullanılabilmeleri için gereken daha ileri testlere geçilmesi için, bu bileşiklerin minumum %90 inhibisyon göstermeleri halinde bu bileşikler adı geçen kuruluşça "aktif olarak nitelendirilmektedir.